波多野结衣死了吗 王晓东团队铜归天最新究诘，发现新式铜离子转运卵白，并揭示其在铜归天中的重要作用

撰文丨王聪波多野结衣死了吗

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

家喻户晓，多细胞生物在发育流程中，存在着多种预定的、受到精准罢休的细胞身手性归天，举例细胞凋一火（Apoptosis）、坏死性凋一火（Necroptosis） 、细胞焦一火（Pyroptosis），以及铁归天（Ferroptosis）等。

铁归天是2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell团队发现的一种铁依赖性的新式细胞身手性归天款式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）交流发生 【1】 。

十年后，哈佛-MIT博德究诘所的Todd Golub团队发现了一种不同于已知细胞归天机制的新式细胞归天款式——铜归天（Cuprotosis） 【2】 。这种铜依赖性细胞归天是通过铜离子与线粒体呼吸中的三羧酸轮回（TCA）中的脂酰化因素径直辘集而发生的，导致脂酰化卵白质汇集和随后的铁硫簇卵白下调，从而导致卵白质毒性应激并最终导致细胞归天。

铜（Cu） 动作几种代谢酶的扶助因子，通过电子改动活性在相识卵白质结构和催化响应方面进展作用。 含铜的酶参与多种细胞流程，包括线粒体呼吸、氧解放基排除以及神经肽和神经递质的合成。哺乳动物体内铜穷乏会导致共济失调、神经元变性、理会短处、心肌魁梧和免疫短处。相悖，铜过载对细胞代谢无益，并导致上述名为铜归天的细胞归天神色，铜的体内均衡必须由膜转运系统进行精准调治。

2024年8月6日，北京人命科学究诘所/清华大学生物医学交叉究诘院王晓东团队与郑三多团队勾通，在Cell Metabolism期刊发表了题为：Zinc transporter 1 functions in copper uptake and cuproptosis 的究诘论文。

该项究诘初度发现并阐述了锌离子转运卵白1（ZnT1）不仅进展着将锌离子（Zn2+）转运出细胞的功能波多野结衣死了吗，还进展着将铜离子（Cu2+）转运进细胞的功能，并且是Cu2+交流的铜归天（Cuprotosis）所必需的。

该究诘阐述了ZnT1动作Zn2+和Cu2+的双重转运卵白进展作用，参与铜归天和Cu2+代谢，并有可能成为诳骗Zn2+诊疗由铜过载引起的威尔逊病的靶点。

认真高亲和力铜汲取的转运卵白是铜汲取卵白1（CTR1），可径直介导铜干与细胞，并通过铜依赖性亚铁氧化酶调治铁的汲取。CTR1在组织中平凡抒发，CTR1的遗传失活会因铜供应不及导致胚胎致死。兴味兴味的是，即使CTR1失活，但铜仍可在肠上皮细胞中累积，这标明还存在着其他铜转运卵白。

在东谈主体细胞中，铜的输出由两种同源的铜转运P型ATP酶——ATP7A和ATP7B介导。ATP7A在系数肝外组织中抒发，并将肠谈中的铜输出到血液中，以便进一步散播到组织中。ATP7A的遗传性功能缺失突变会导致门克斯病（Menkes disease） ，其特征是血液、大脑和肝脏中铜穷乏，以偏抓他组织中铜累积。而ATP7B在肝脏中大宗抒发，并将肝脏中的铜输出到胆汁中，ATP7B的错义突变会导致威尔逊病（Wilson’s disease） ，其与肝脏中的铜过载关系。

醋酸锌动作铜接收遏抑剂，已被批准用于诊疗威尔逊病，但是，锌离子 （Zn2+） 遏抑铜汲取的机制仍不表露。

在哺乳动物中，锌的外流和汲取分歧由锌离子转运卵白（ZnT）家眷和锌铁转运卵白（ZIP）家眷所罢休，其中，ZnT家眷由十个成员构成，分歧被定名为ZnT1 - ZnT10。这些成员要么位于质膜上，要么位于细胞内囊泡中，它们介导锌从细胞质流向细胞外环境或细胞内囊泡。

ZnT1是第一个被克隆的ZnT家眷成员，其位于质膜上，通过介导细胞质锌外流来保护细胞免受锌毒性的影响。ZnT1在胚胎发育中进展病笃作用，在小鼠中敲除ZnT1基因会导致早期胚胎归天。ZnT1的体细胞突变会加多醛固酮浓度，导致原发性醛固酮增多症。 、

在这项最新究诘中，究诘团队使用全基因组CRISPR-Cas9筛选来寻找其缺失会赋予对 铜离子 （Cu2+） 触发的铜归天抗性的基因，笃定了ZnT1是紧要掷中基因。

质谱分析标明，在ZnT1基因敲除的细胞中，Cu 2+ 的汲取受到毁伤。究诘团队 将纯化的ZnT1重组到脂质体中阐述了ZnT1的Cu2+转运活性。在无配体 （apo） 和辘集Zn 2+ 现象下的ZnT1冷冻电镜（cryo-EM）结构以及功能测定揭示了ZnT1转运Cu2+的合理机制。在小鼠肠上皮细胞中条目性敲除ZnT1基因，会导致这些细胞中铜水平镌汰，并导致 Lgr5 + 干细胞的缺失。

具体来说，该究诘标明，已知的将锌离子（Zn2+）转运出细胞的锌转运卵白1（ZnT1）， 还进展着将铜离子（Cu 2+ ） 转运进细胞的功能，并且依然Cu 2+ 交流的细胞归天（铜归天）所必需的。结构分析和功能表征标明，Cu2+和Zn 2+ 分享一样的主要辘集位点，使得Zn2+大概竞争Cu2+的汲取，这也解释了醋酸锌动作铜接收遏抑剂来诊疗威尔逊病的作用机制 （Zn 2+ 通过与Cu2+竞争ZnT1的辘集位点，遏抑了其对Cu2+的汲取） 。

在ZnT家眷成员中，ZnT1具有特有的亚基间二硫键，能相识两个原聚体 （protomer） 的向外盛开构象，以促进有用的Cu2+转运。 肠上皮中ZnT1基因的特异性敲除会导致铜穷乏，从而导致Lgr5 + 干细胞的缺失。

总的来说，该究诘阐述了ZnT1动作Zn 2+ 和Cu 2+ 的双重转运卵白进展作用，参与铜归天和 Cu 2+ 代谢，并有可能成为诳骗Zn 2+ 诊疗由铜过载引起的威尔逊病的靶点。

论文贯穿：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(12)00520-X

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529

3. https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00279-1